詩云：熟讀唐詩三百首，不會作詩也能編。

笑看處方無數篇，凡人修煉上青天。

脂質體為脂質微囊，由單個兩性（如磷脂）雙分子層包裹一個和/或多個兩性雙分子層分隔一系列同心不連續的水性隔室構成。在脂質體藥品中，藥物是包合在脂質體內部的。一般水溶性藥物包含在水性隔室中，親脂性藥物則包含在脂質體的脂質雙分子層中。藥物從脂質體制劑中的釋放將隨聚乙二醇和/或膽固醇或其它潛在脂質體添加劑的加入而發生改變。脂質體制劑不同于乳劑，微乳和藥物脂質復合物。

脂質體的處方設計受藥物油水分配系數、離子電性等理化性質的影響很大。油水分配系數可用來預測藥物在溶媒中的溶解度和藥物動力學特征，為劑型設計提供理論依據。一般脂溶性藥物的lgP大于4.5，而水溶性藥物的lgP小于0.3，當藥物與磷脂分子層電荷性質相同時，不易包封，通過在脂質體制備過程中添加適當輔料，使其成為與包封藥物電荷相反的脂質體，可改善藥物包封率低的問題。有些藥物可以進行結構修飾，改善藥物的親水、疏水特性，提高藥物包封率。

粒徑是脂質體處方設計的重要評價指標，其大小和分散均勻程度直接影響脂質體的體內行為。大粒徑脂質體易被巨噬細胞內吞而集中分布于肝臟，較小粒徑的脂質體能夠延長藥物在體循環時間，起長效作用。粒徑低于50nm時，脂質體可透過肝內皮進入脾、骨髓和腫瘤組織。脂質體粒徑增至1-12μm時，易被肺部攝取。

上一篇凡人修煉脂質體秘籍----傳承篇，已講述了脂質體的很多前人留下的文獻參考資料。本篇處方篇主要分享脂質體處方的依據和國內外脂質體處方實例，已便于大家更好的了解脂質體處方。

1. 發布的指南文章對脂質體處方要求

1.1國外有2015年 FDA Liposome Drug Products脂質體藥物制藥工業指南草案。

對處方要求如下：

處方中所用脂質的表達方式為與原料藥的相對摩爾比和質量百分數。處方中原料藥用量的表現形式對于液體制劑而言，我們建議將制劑中原料含量的表達為：每毫升藥品（也可以為每瓶藥品中）中含有的原料藥毫克數。對于干粉，則只需列出原料藥的總質量。

下列信息通常可用于確定脂質體的處方。下面所列舉的特性能導致脂質體藥品表現的改變，包括藥物成分的泄漏。根據以下指標，不同脂質體藥品所適用的特性可有所不同。

a. 脂質體的形態學，如適用，包括層狀結構的確定

b. 表面特征，如適用

c. 脂質體的結構和完整性，這涉及脂質體藥品處方包載預期的藥物量和持續包載藥物的能力

d. 凈電荷，一般以脂質體 Zeta 電位的形式度量

e. 藥品的粘度

f. 含藥指標，例如，藥物包封率（定義為包封在脂質體內部的藥量與總藥量的比值）和脂質體載藥率（定義為含藥量與脂質量的百分比，也就是藥物-脂質的比例）。

g. 粒徑（即平均粒徑和分布情況），如在微粒密度已知的條件下，優先在質量或體積的基礎上確定。

h. 轉相溫度

i. 在聲明/描述的實驗條件下，進行脂質體藥品的體外釋放試驗，包括實驗條件選擇的支持性數據和相關的資料。

j. 整個有效期內的脂質體泄漏率

k. 鹽濃度變化引起的脂質體完整性改變（如，藥物釋放，載藥率和脂質體大小）

l. 支持目標脂質體結構的光譜數據（磷核磁共振）

1.2國內在 2020-11-30 頒布了鹽酸多柔比星脂質體注射液仿制藥研究技術指導原則（試行）。

仿制藥的處方應與參比制劑一致，輔料種類和用量通常應與參比制劑相同。

氫化大豆磷脂酰膽堿（HSPC）、膽固醇、甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺（MPEG-DSPE）是本品的關鍵成分，應按相關要求進行登記和關聯，或由制劑注冊申請人一并提供研究資料。仿制藥應與參比制劑選擇相同來源（天然的或合成的）的脂質輔料，制定嚴格的內控標準，并提供研究資料證明仿制藥所采用的脂質輔料與參比制劑中的脂質輔料相似（如，各組分比例）。

1.3中國藥審中心：2005年10月20日細胞毒類抗腫瘤藥脂質體制劑專題會會議紀要 。對于脂質體制備所用關鍵輔料磷脂加強了質量控制。

1.4中國藥審中心關于脂質體、乳劑注冊申報注意事項文章：審評三部 張寧   注冊分類五中的特殊情況。

對處方工藝篩選的要求：對于制劑而言，處方工藝篩選是整個研究過程中的前期工作和重點工作，建議申辦者能提供詳盡的處方工藝篩選過程,并附有翔實的試驗數據和結果分析。如上資料，從申報者的角度考慮，是對最終確定的處方工藝的合理性進行充分的闡述，從審評者的角度考慮，這是評價的基礎。其中，需提醒重點關注的是關于滅菌工藝的選擇和驗證，如上制劑由于輔料的不穩定性（例如磷脂易氧化降解）、劑型的不穩定性（例如乳劑的分層問題）等，導致滅菌工藝的選擇比較困難，故提請申辦單位對最終選擇的滅菌工藝進行驗證，證明所用滅菌工藝既能保證產品達到無菌效果，又不影響產品質量。

1.5中國藥審中心2004年11月11日兩個腫瘤藥物脂質體品種的專家咨詢會。

對處方工藝篩選的要求：盡管早在60年代初，國外就開始了脂質體的研究，但目前真正上市的脂質體并不多，國內現脂質體放大生產的成熟度尚不夠。脂質體劑型對制備條件的變化很敏感，為了保證最終順利過渡到大生產，打好堅實的研究基礎是很有必要的。在處方工藝的篩選過程中，篩選指標應全面，需綜合考慮包封率、滲漏率、粒徑、穩定性（包括產品的穩定性和脂質材料的穩定性）等因素。對于關鍵的工藝條件和工藝步驟應進行驗證，說明工藝的合理性和重現性。對所用的工藝設備應給予明確說明，并對放大生產的可行性進行論證。

1.6 CFDA 發布《藥物注射劑研發技術指導意見》征求意見稿2018年

對處方要求：注射劑所采用的原料藥、輔料、包裝容器/材料須符合供注射用的質量要求，并進行登記、公示，與制劑共同審評。對于原料、輔料、包裝容器/材料應建立完善的質量保證體系,在雜質（包括元素雜質等）、微生物限度、熱原/細菌內毒素等方面應建立嚴格的控制措施和標準。藥物和輔料、包材的相容性應符合要求。對于仿制藥應盡量按照與參比制劑一致的原則選擇原料藥、輔料，通過質量源于設計的原理進行處方、工藝研究；對特殊類型注射劑，需客觀的、有針對性的評價原料、輔料和包裝材料間的相容性，并結合工藝過程確認輔料的性質對制劑特性的影響。注射劑中應對抑菌劑的使用嚴格控制，原則上不建議使用抑菌劑。必須加入抑菌劑的注射劑，應建立抑菌劑的質量要求，并按照中國藥典現行版要求提供抑菌效力驗證結果及安全性的綜合評價。除另有規定外，靜脈注射、鞘內注射、硬膜外注射等注射劑，不得添加抑菌劑。

2. 藥劑書中的詳細脂質體處方

先在藥劑書上了解脂質體處方。liposome入門的書籍比如鄧英杰主編，《脂質體技術》，《脂質體（原著第二版）》，由鄧意輝主譯和《liposome technology（The third edition)》等書。多看書，有驚喜，比如這本《現代給藥系統的理論和實踐第2版》，書中有多個國外上市脂質體和類似產品詳細處方工藝可以參考。

例如這幾個：

2.1 DaunoXome，鹽酸柔紅霉素脂質體濃縮液，處方：主藥53.46mg（相當于柔紅霉素50mg）；DSPC 753mg；Chol 180mg (DSPC/Chol=2/1，mol)；Citrate Acid 7mg；Sucrose 2125mg；甘氨酸 94mg；CaCl2 7mg；適量的HCl，NaOH調節pH。制備方法：主動載藥法，包封主藥50mg，規格：25mL，粒徑：45nm；pH4.5~6.5；2~8度保質期6月。

2.2 Ambiso凍干品：

處方：Amb 50mg；HSPC 213mg；Chol 52mg(HSPC/Chol=2/1，mol)；DSPG 84mg； a-VitE 640mg；Sucrose 1g；六水琥珀酸二鈉 30mg。無菌條件下過5μm微孔濾膜，靜脈滴注30~60min，6h用完。2~8度保質期2.5年；粒徑100nm。

2.3 Abelcet為Amb的磷脂復合物，處方DMPC/DMPG=7/3，35%molAmb，形成長度大于1.5μm的結構。

2.4 Amphocil為膠態分散系統，處方為mol比為1/1的Amb/膽固醇，粒徑120nm。

2.5 Alveofact 是一種治療ARDS的肺表面活性劑，DPPC80%，PG11%，PE4%，微量的鞘磷脂（sphingomyelin），PS，PI等，規格50mg/1.2mL，粒徑0.3~0.4μm。

2.6 Pevaryl-lipogel 皮膚用凝膠劑，益康唑10mg/1g凝膠，注入法制備：藥物和脂質的乙醇溶液注入到50倍體積的水相中，再勻化，粒徑：170nm，包封率>95%，保質期2年。

2.7 HeparinPur 肝素脂質體：10%EPC（PC含量>90%）+16%乙醇（w/w），規格：肝素30000/25g或 60000I.E./25g，注入法制備，自緩沖系統，pH6.5，保質期：3年，粒徑：130~170nm，是一種噴霧凝膠劑，噴到皮膚上，乙醇揮發，形成凝膠。

3.中脂質體處方舉例

3.1伊立替康或鹽酸伊立替康脂質體及其制備方法

申請號：CN201310028546.3，CN103120645A脂質體含有伊立替康或鹽酸伊立替康，中性磷脂以及膽固醇，膽固醇與中性磷脂的重量比例為1：3-5其通過離子梯度法制備得到。

3.2重酒石酸長春瑞濱脂質體及其凍干粉針與制備方法

CN200610001318.7，CN100438855C含有以下成分：重酒石酸長春瑞濱，磷脂，膽固醇，維生素E，它們之間的重量比為1份：5-100份:1-15份:0.01-0.05份。

3.3卡鉑前體脂質體注射劑及其制造方法

CN 02100554，CN 1435167 A卡鉑前體脂質體注射劑，由下列重量份數比的成分組成：卡鉑，4000-12000；磷脂，500-1000；膽固醇，50-100；氯化鈉，9000；凍干保護劑100-1000；有機溶劑500-700；蒸餾水1000。生產卡鉑前體脂質體注射劑的方法，步驟：

1) 置備上述重量及體積份數比的原料；

2)將卡鉑溶解于蒸餾水中，加入氯化鈉，得到與血漿等滲的卡鉑水溶液；

3)將磷脂和膽固醇用有機溶劑溶解，并高速注入到上述卡鉑水溶液中；

4)揮發除凈有機溶劑；

5)加入凍干保護劑，攪拌；

6)真空冷凍干燥得到粉末狀的固體。

4.國內脂質體處方研發報道：

4.1齊多夫定硬脂酸酯脂質體制備及處方設計與優化，作者：王秀敏

采用乙醇注入法制備。工藝處方：大豆磷脂質量濃度為50g/L，大豆磷脂與膽固醇的質量比為5:1，大豆磷脂與齊多夫定硬脂酸酯的質量比為20:1，水相是10%的海藻糖溶液。

4.2均勻設計法優化塔斯品堿脂質體處方，萬方，作者：盧聞

薄膜擠壓法制備，根據均勻實驗設計，以外觀、脂質體粒徑、復溶情況及包封率為指標綜合評價。處方為：蛋黃卵磷脂與膽固醇摩爾比50:50；水合介質用量10mL；凍干保護劑選用蔗糖，用量為13%，平均粒徑為186.4nm，包封率為(88.29±4.2)%。

4.3西羅莫司脂質體的制備及處方因素考察，維普期刊專業版，作者：王曉宇

乙醇注入法制備，微柱離心-HPLC法測定包封率，以包封率為評價指標，考察磷脂濃度、磷脂膽固醇質量比、藥脂比、水相介質pH等因素對脂質體的影響，在此基礎上運用正交設計對處方進行優化。結果正交試驗結果表明磷脂濃度為4%，磷脂與膽固醇質量比例為8:1，藥物磷脂質量比為1:20，水相pH為7.4為最佳處方，制得的脂質體包封率為(82.11±2.13)%。

4.4應用均勻設計法對燈盞花素納米脂質體的處方優化，維普網 ，作者：田維維

薄膜擠壓法制備，按均勻設計法，以包封率和載藥量為考察指標，對實驗結果進行*子集法的二次回歸優選處方配比。結果：用膽固醇和卵磷脂來包封的包封率為69.60%，載藥量為29.06%，平均粒徑為105.6 nm。

4.5優福定脂質體的處方與工藝優化，維普期刊專業版，作者：宋力

薄膜分散-冷凍干燥法制備，以主藥替加氟和尿嘧啶包封率為指標，優化處方為磷脂與藥物的重量比16:1，磷脂與膽固醇的重量比7:1，pH 5.6的磷酸鹽緩沖液為水合遞質，水化溫度為40℃。替加氟和尿嘧啶的平均包封率分別為(46.6±2.01)%、(48.7±1.49)%；脂質體的體外釋放符合一級動力學方程，具有緩釋作用。

4.6正交設計優化獼猴桃根多糖脂質體的處方工藝，作者：丁美紅

逆向蒸發法制備。最佳工藝為攪拌時間2.5min、APPS/卵磷脂為1:20、膽固醇/卵磷脂為1:0.25、PEG/卵磷脂為1∶0.15。所得的脂質體平均包封率為70.16%，穩定系數為0.0597。

4.7星點設計-效應面法優化葉黃素脂質體的處方及制備工藝，萬方醫學，作者：李傳靈

以包封率、粒徑和滲漏率為自變量，葉黃素用量，大豆卵磷脂與膽固醇質量比，旋蒸溫度為因變量，利用星點設計模型進行二項式擬合，通過三維效應面圖和等高線圖選擇最佳處方，并對預測結果進行驗證。最佳處方和工藝為葉黃素用量5.34 mg，大豆卵磷脂與膽固醇質量比為14.35:1，旋蒸溫度為32.9℃。在該條件下，3批葉黃素脂質體樣品的平均包封率為(87.49±0.33)%，粒徑為(68.52±0.21) nm，滲漏率為(14.54±0.50)%。

4.8多西紫杉醇脂質體制備工藝及處方優化研究，萬方醫學，作者：黃紅兵

最佳處方工藝為：藥物:(磷脂+膽固醇)為1:20；磷脂:膽固醇為6:1，水合介質為磷酸鹽緩沖液(pH=7.4)，制備濃度為0.5mg/ml，采用薄膜-超聲分散工藝制備，高壓乳勻次數為6次。按該工藝制備3批含藥脂質體，包封率最高可達84.4%±1.6，平均粒徑為(147.1±41.1)nm，Zeta電位為+(2.25±0.2)；在室溫條件下放置14d和在4℃下放置180d，各項指標變化不顯著；體外釋放實驗顯示，含藥脂質體具有明顯緩釋特性。

5.美國一些上市的脂質體處方匯總

不同于國內的脂質體說明書，只列出輔料名稱，比如國內生產的注射用紫杉醇脂質體處方為卵磷脂，膽固醇，蘇氨酸，葡萄糖。國外上市的注射劑產品說明一般有詳細的處方，包括輔料的具體用量。

5.1. ARIKAYCE阿米卡星脂質體吸入混懸液

每瓶含硫酸阿米卡星623 mg/8.4 mL， pH值范圍為6.1至7.1，脂質與阿米卡星的重量比范圍為0.60至0.79。非活性成分包括膽固醇、DPPC、氯化鈉、氫氧化鈉（用于pH調節）和注射用水。

5.2.EXPAREL布比卡因脂質體注射液

采用DepoFoam®技術。脂質體顆粒的直徑范圍為24至31μm。脂質體懸浮在0.9%氯化鈉溶液中。每小瓶含有標稱濃度為13.3 mg/mL的布比卡因。非活性成分為：膽固醇，4.7 mg/mL；（DPPG），0.9 mg/mL；三辛酸甘油酯，2.0 mg/mL；和DEPC，8.2 mg/mL。pH值在5.8至7.4之間。

5.3. DepoCyt®阿糖胞苷脂質體注射液

采用DepoFoam®技術。每瓶含有50毫克阿糖胞苷。以0.9%w/v的氯化鈉和注射用水配制而成。阿糖胞苷濃度為10 mg/mL。非活性成分為膽固醇，4.4 mg/mL；三油酸甘油酯，1.2mg/mL；DOPC，5.7 mg/mL；和DPPG，1.0 mg/mL。pH值在5.5到8.5之間。

5.4.DepoDur®硫酸嗎啡緩釋脂質體注射液

采用DepoFoam®技術。脂質體的直徑在17至23µm的范圍內。脂質體懸浮在0.9%氯化鈉溶液中。每瓶含有10 mg/mL的硫酸嗎啡（以五水合物計）。非活性成分為：DOPC，4.2 mg/mL；膽固醇，3.3 mg/mL；DPPG，0.9 mg/mL；三油酸甘油酯，0.3 mg/mL； pH值在5.0到8.0之間。

5.5.DOXIL® 鹽酸阿霉素脂質體注射液

裝在10毫升或30毫升玻璃瓶中，一次性使用。每瓶含有20毫克或50毫克鹽酸阿霉素，濃度為2 mg/mL，pH值為6.5。隱形脂質體載體由膽固醇組成，3.19mg/mL；HSPC，9.58 mg/mL；和MPEG-DSPE，3.19 mg/mL。每毫升還含有約0.6 mg的硫酸銨，組氨酸作為緩沖液；調節pH的鹽酸和/或氫氧化鈉；蔗糖（調等滲）。超過90%的藥物被包裹在隱形脂質體中。

5.6.ONIVYDE伊立替康脂質體注射液

每10 mL含有43 mg伊立替康游離堿，濃度為4.3 mg/mL。脂質體是一個單層脂質雙層囊泡，直徑約110 nm。脂質體由DSPC 6.81 mg/mL，膽固醇2.22 mg/mL組成，和MPEG-2000-DSPE 0.12 mg/mL。每mL還含有HEPES作為緩沖液4.05 mg/mL和氯化鈉作為等滲試劑8.42 mg/mL。

5.7.AmBisome注射用兩性霉素B脂質體

每瓶含50 mg兩性霉素B， 213 mg氫化大豆磷脂酰膽堿，52mg膽固醇，84mg DSPG，0.64mg α-生育酚， 900mg蔗糖，以27mg六水合琥珀酸二鈉為緩沖液。pH值為5-6。脂質體直徑小于100nm。

綜合以上，脂質體藥物一般由主藥成分和脂質成分組成。脂質成分包封藥物并作為遞送的載體。脂質成分的性質和用量是確保產品安全性、穩定性和有效率的關鍵因素。在脂質體處方中，磷脂，膽固醇等輔料有非常重要的作用，對于輔料的詳細論述請關注凡人修煉脂質體秘籍3----輔料總覽篇（即將發布）。脂質體處方復雜，所以在脂質體產業化開發過程中，宜運用QbD 理念進行脂質體研發的具體過程，應以脂質體層數和形狀、粒徑和粒度分布、脂質組成和濃度、包封率等指標，制定嚴謹的控制策略以獲得穩定均一的產品。

參考文獻：

1.《現代給藥系統的理論和實踐 第2版》作者:(德)Rainer H.Muller,(德)Gesine E Hildebrand著;胡晉紅主譯 出版:北京:人民軍醫出版社，2004年

2.2015年 FDA Liposome Drug Products脂質體藥物制藥工業指南草案

3.中國藥審中心：2005年10月20日細胞毒類抗腫瘤藥脂質體制劑專題會會議紀要

4.中國藥審中心關于脂質體、乳劑注冊申報注意事項文章：審評三部 張寧   注冊分類五中的特殊情況

5.中國藥審中心2004年11月11日兩個腫瘤藥物脂質體品種的專家咨詢會

6.Abra RM, Bankert RB, Chen F, et al. The next generation of liposome delivery systems: recent experience with tμmor-targeted, sterically-stabilized immunoliposomes and active-loading gradients [J]. J Liposome Res, 2002, 12 (1-2): 1-3.  

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8. Mantripragada S. A lipid based depot (DepoFoam technology) for sustained release drug delivery [J]. Prog Lipid Res, 2002, 41(5): 392-406.

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10. Application of Quality by Design (QbD) to Development of Liposomes，王笑笑等人。