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脂質體納米顆粒 | 超越**疫苗之后所面臨的挑戰

更新時間:2023-07-18   點擊次數:1536次

脂質體納米顆粒因其在COV*D-19疫苗中的高調使用而成為焦點。之后它們在哪些地方可能有用,面臨的挑戰是什么?

一圖看懂本文:

脂質體納米顆粒(LNP)將小分子輸送到體內的載體。*有名的經LNP遞送成功的API就是是mRNA,針對COV*D-19的兩款mRNA疫苗便是使用的mRNA-LNP的組合。但這只是LNP的一種應用:LNP還可以攜帶許多不同類型的有效載荷,并實現疫苗以外的應用。


 

圖1.**是mRNA-LNP主要適應癥之一

Barbara Mui自1990年在Pieter Cullis課題組讀博至今,一直在研究LNP及其前身Liposome。

Mui目前是Acuitas的高級科學家,該公司開發了BioNTech-Pfizer聯合開發的mRNA**疫苗中所用的LNP脂質體。Mui說:“早期,LNP用于封裝**藥物,但隨著研究的深入,LNP作為核苷酸的遞送載體,效果更好。當然,**個取得非常好效果的LNP藥物,是用于封裝siRNA的。"

但事實證明,mRNA是***的載荷。LNP由帶正電荷的脂質體納米顆粒組成,這些顆粒封裝帶負電荷的mRNA。一旦進入體內,LNP通過內吞作用進入細胞,在完成內涵體逃逸后,釋放到細胞質中?!叭绻麤]有專門設計的化學物質,LNP和mRNA將在內涵體中被降解,"卡內基梅隆大學,化學工程和生物醫學工程系教授Kathryn Whitehead說。

LNP是mRNA的理想遞送系統?!?***加速了人們對LNP的接受和認知,人們對它們更感興趣了,"Mui說。下一個可能是針對***毒或瘧疾等其他傳染病或**等非傳染性疾病的LNP-mRNA疫苗。而且LNP的遞送潛力并不止于mRNA,還有更大的空間來調整LNP來運輸不同類型的載荷。但為了實現這些潛在的好處,研究人員首先需要克服挑戰并降低毒性,提高他們從內涵體中逃逸的能力,增加他們的熱穩定性,并研究如何有效地將LNP靶向全身**。

挑戰1、超越mRNA

LNP是遞送mRNA***的載體之一,目前也是被人**研究。然后除了mRNA,LNP還可以在其他領域發揮作用。

 基因編輯

“該領域目前*令人興奮的方向是基因編輯,"EnterX Bio的科學家Yulia Eygeris說,EnterX Bio是一家由Eygeris的博士后主管Gaurav Sahay于2021年創立的公司,旨在將LNP研究商業化。EnterX Biosciences - Delivering the Future of Genetic Medicines

LNP可以攜帶Cas9 mRNA等基因編輯機制或引導RNA進入細胞。這為LNPs提供了用作基因**遞送系統的能力。目前,臨床試驗中有一種基于LNP的CRISPR-Cas9候選**雜合子家族性高膽固醇血癥患者,其靶向肝臟中的PCSK9基因。其他基因**的可能性可能包括操縱囊性纖維化患者的CFTR基因,或用于**罕見的遺傳疾病。

 免疫療法

LNP的另一個潛在應用是免疫療法。對淋巴細胞(如T細胞或NK細胞)進行基因修飾,并且經過證明,對血*是有用的。通常,該過程涉及從接受**的人的血液中提取淋巴細胞,編輯培養中的細胞以表達CAR,然后將其重新引入血液中。然而,LNP可以通過將CAR mRNA遞送到靶淋巴細胞上,在體內表達所需的CAR。Mui參與了一項體內研究,表明在這一過程,LNP-mRNA在小鼠T細胞中發揮了作用(Rurik,J.G.et al,Science 375,91-96,2022)。ProMab Biotechnologies研發副總裁Vita Golubovskaya在CAR-TCR峰會上展示了關于將CAR-mRNA引導到NK細胞然后可以殺死靶細胞的LNP的初步數據?!癛NA-LNP是一種非常令人興奮和新穎的技術,可用于遞送針對**的CAR和雙特異性抗體,"她說。

 siRNA

LNP還可以攜帶小的干擾RNA(siRNA),例如在patisiran中,這是FDA批準的**種siRNA藥物,它使用LNPs遞送siRNA來對抗稱為甲狀腺素轉運蛋白的錯誤折疊。通過抑制轉甲狀腺素蛋白的產生來**淀粉樣變性。

 LNP仍然需要進行大量的研究,以在其所有不同的角色中充當**載體。主要挑戰之一是基因**和其他常規**相比疫苗,需要更高的劑量或更多的**。在這些較高劑量下,LNPs會導致細胞毒性反應,因此降低LNPs的毒性是研究中的重中之重。

挑戰2、降低毒性,提高功效

有不同的方法可以使LNP**的毒性降低。一種是通過研究脂質體如何影響毒性。

“如果脂質體wan全可降解,就有解決方案,"特拉維夫大學納米醫學實驗室主任Dan Peer說。在遞送完API之后,徘徊在細胞中的脂質體比那些降解掉的脂質體更有可能**免疫反應。Peer一直在開發一系列新的脂質體,并授權給他的公司NeoVac,這些脂質體顯示出更高的生物降解性和更低的免疫原性,以及其他特征?!拔覀兿嘈牛休^少的免疫原性的脂質體將更適合于**性LNP藥物的開發。并且有助于LNP更有效地遞送載荷"。目前阻礙遞送效率的障礙之一是:當LNP被細胞吸收后,沒有wan全釋放到細胞質前,它們往往會被困在內涵體中。“改善的內體逃逸對于未來幾代LNP來說,將是一件大事,因為目前的LNP估計只有不到5%,能完成內涵體逃逸," Whitehead說。更多的逃逸將允許使用較低劑量的LNP,從而減少可能的細胞毒性副作用。

挑戰3、靶向正確的**

擴大LNP用途的另一個關鍵挑戰是找到可以使它們到達身體不同部位的方法。LNPs天然靶向到肝臟,但對于靶向基因**等應用,有必要將它們引導到其他**,如肺,腎或大腦?!坝幸环N內在的需要,即繞過每個**te有的障礙,"Eygeris說。這意味著需要防止LNP在肝臟的積聚的同時,也要將LNP引導到特定位置。例如,他們需要穿過血腦屏障才能在大腦中發揮作用。

究竟如何更好地將LNP引導到其所需的靶點,并不是一個簡單的問題?!安煌娜苏趪L試不同的方式,沒有人有明確的答案,"Mui說。一些小組正在研究LNP中的脂質體如何影響對不同**的靶向,而另一些研究小組正在探索,將靶向配體添加到LNP表面以幫助它們與特定細胞結合的作用。

Eygeris說,尋找新的LNP是一個非?;钴S的研究領域?!斑@就是每個人現在都在做的事情,"她說?!叭绻阌幸恍〇|西或方法能夠繞過肝臟進入任何其他**,如肺或脾臟,那么這就會**增加你的**潛力。

挑戰4、熱穩定性

與此同時,Peer還專注于提高納米顆粒的熱穩定性。**交付的LNP-mRNA COV*D-19疫苗的一個障礙是:需要將其儲存在非常低的溫度下;而熱穩定好的LNPs有可能保持在室溫下。Peer的小組仍在測試他們開發的熱穩定脂質體,他希望他們能夠將mRNA疫苗提供給更多國家,特別是在南半球?!盁岱€定配方對于改變mRNA疫苗和**方法的格局至關重要,不管你有沒有冰柜,你都可以獲得LNP-mRNA疫苗"Peer說。

Peer對大流行之后,基于LNP的**持樂觀態度,盡管他指出還有很多工作要做?!暗?,在****期間,我們學到了很多東西,現在是時候進入下一個級別了。"他說。

 

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