DPC是一種兩性離子表面活性劑，其極性磷酸膽堿頭包含負(fù)電荷和正電荷，是研究脂質(zhì)相關(guān)蛋白質(zhì)和肽的重要工具，已被用于增強藥物對膜的滲透性。DDM是一種具有麥芽糖苷頭基的非離子表面活性劑，與DPC具有相同的12碳?xì)滏?，但由于其頭部基團不同，故化學(xué)性質(zhì)不同。
分子動力學(xué)（MD）模擬對于預(yù)測粒子在系統(tǒng)中的運動和速度非常重要。MD模擬表明，由于DPC 膠束在結(jié)構(gòu)和功能上與脂質(zhì)雙分子層相似，因此適合作為膜模擬的模型。一項比較DPC膠束和DDM膠束作為蛋白質(zhì)載體的研究發(fā)現(xiàn)，DPC膠束在非水介質(zhì)中會失去其規(guī)則的取向，而DDM膠束的結(jié)構(gòu)變化較小，能更好地保護蛋白質(zhì)。
本文研究的目的是通過優(yōu)化DPC和DDM的混合比例開發(fā)兼顧穩(wěn)定性和滲透效率的給藥系統(tǒng)。采用粗粒度分子動力學(xué)（MD）模擬研究了由十二烷基磷酸膽堿（DPC）和十二烷基麥芽糖苷（DDM）組成的膠束在不同混合比例下的穩(wěn)定性和有效性。此外，還研究了抗艾滋病毒多肽吲哚啶（IND）（CP10A）變異形式摻入這些膠束的情況。為通過優(yōu)化 DPC 和 DDM 的混合比例來開發(fā)更有效的給藥系統(tǒng)提供了有價值的見解。通過平衡穩(wěn)定性和滲透效率，這些混合膠束可以改善面臨穿越脂膜挑戰(zhàn)的藥物的遞送。
文中采用DDM和DPC模擬形成純膠束和混合膠束，作為在由DPPC和膽固醇組成的混合雙層膜中的CP10A的載體。在三個不同的溫度下模擬了恒壓（P = 1 bar）下的膠束結(jié)構(gòu)：298.15、303.15 和 323.15 K。選擇這些溫度分別代表室溫、常見生物系統(tǒng)溫度（包括人體）以及許多生物系統(tǒng)的生理范圍。然后計算了這些膠束系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)特性，以確定溫度的影響。探索了CP10A 在室溫（298.15 K）下與膠束的相互作用。
模擬研究初始膠束
研究使用了GROMACS 2018.4軟件包和馬提尼粗粒度力場V2.2(31)進行MD模擬。這部分主要探究了兩個問題：溫度對初始膠束穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)性能的影響、DPC/DDM不同混合比例對初始膠束穩(wěn)定性的影響。研究使用 PACKMOL 程序生成了五個預(yù)組裝的球形膠束，固定膠束中DPC與DDM的比例，確保模擬之間成分的一致性，從而系統(tǒng)地研究DPC/DDM不同混合比例對膠束穩(wěn)定性的影響。
此外，研究中通過計算膠束的半徑（Rg）、慣性矩（I）、不對稱參數(shù)（α）、溶劑可接觸表面積（SASA）等參數(shù)來評估溫度對膠束穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)性能的影響?？刂茰囟群蛪毫Φ耐瑫r進行粗粒度分子動力學(xué)（CGMD）模擬。
在不同溫度下，膠束的Rg參數(shù)的變化會反映出膠束的大小和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，波動越小膠束結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定；慣性矩（I）參數(shù)影響膠束旋轉(zhuǎn)、形變、相互作用及功能特性；α參數(shù)隨溫度的升高而增大可能是由膠束分子排列或構(gòu)象的改變引起的（如：導(dǎo)致長方形結(jié)構(gòu)的形成，使膠束更容易暴露在水中）；溶劑可接觸表面積（SASA）參數(shù)反映了膠束與其周圍溶劑環(huán)境之間的接觸程度， SASA 值越高表明暴露表面積越大，膠束和溶劑分子之間的相互作用越大。這種增加的暴露會導(dǎo)致對溶劑介導(dǎo)的作用和膠束結(jié)構(gòu)的潛在不穩(wěn)定性更大。
圖1 300 ns 仿真中不同溫度下的 Rg 比較（該圖表示不同膠束系統(tǒng)在不同溫度下 Rg 的變化）
圖（a-e）分別表示膠束 M75、M70、M40、M15 和 M0；
圖（f）顯示了這五個系統(tǒng)的回轉(zhuǎn)半徑的比較，特別是在 298.15 K 的溫度下；
結(jié)果表明，非離子表面活性劑DDM 的濃度是在不同溫度條件下保持膠束穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素，DDM濃度越高，膠束在高溫下結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定。M75 膠束在高溫下表現(xiàn)出明顯的不穩(wěn)定性，但隨著DDM的濃度增加（M15、M0），膠束穩(wěn)定性也逐漸增強（見圖1 a-e）。此外，較高的溫度（323.15 K）會導(dǎo)致膠束的膨脹，從而影響其穩(wěn)定性（見圖1 a-f）
如表2所示，從膠束的Rg、SASA、α等參數(shù)評判膠束的穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)特性。隨著溫度的變化，膠束M75的Rg值在323.15 K處顯示出最大的波動，而在M15和M0膠束中Rg值波動的明顯減少。各組的α參數(shù)和SASA值都受到了溫度的影響，溫度升高可能導(dǎo)致膠束形狀的非對稱性增加，也可能導(dǎo)致膠束的膨脹，從而影響其穩(wěn)定性。
綜上所述，混合膠束在不同溫度下的穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)特性變化會影響其作為藥物載體的性能，尤其是在藥物的釋放速率和生物相容性方面。因此，理解這些變化對于優(yōu)化藥物載體的設(shè)計和應(yīng)用具有重要意義。
膜與膠束和藥物的相互作用
藥物與膠束的相互作用：通過根均方偏差（RMSD）分析監(jiān)測載藥膠束的穩(wěn)定性，揭示藥物與膠束的形狀、大小變化，以及藥物的二級結(jié)構(gòu)變化；使用GROMACS的gmx mindist工具，計算藥物與膠束質(zhì)心之間的最小距離，以確定它們在模擬過程中的接觸情況；通過計算溶劑化自由能（ΔG），評估藥物在水中的溶解性和與膠束的相互作用。以上分子動力學(xué)模擬試驗結(jié)果表明，DPC膠束與CP10A的相互作用較弱，而DDM膠束與CP10A的相互作用較強。隨著DDM比例的增加，膠束與藥物的結(jié)合更加穩(wěn)定。
膜與膠束和藥物的相互作用：通過PMF（平均力勢）計算，研究發(fā)現(xiàn)混合膠束（尤其是M40，即DPC和DDM比例為（40:35）在穿透脂質(zhì)膜時所需的能量較低，表現(xiàn)出較好的滲透效率。相比之下，純DPC膠束（M75）在穿透膜時表現(xiàn)出較大的能量障礙。
結(jié)論
研究通過分子動力學(xué)模擬深入理解藥物與混合膠束之間的相互作用，并評估這些相互作用對藥物釋放和細(xì)胞膜穿透的影響。DPC和DDM 的組合為藥物遞送開發(fā)了新思路，實現(xiàn)了穩(wěn)定性和滲透效率之間的平衡。研究結(jié)果表明，DDM在溫度變化下表現(xiàn)出更大的穩(wěn)定性，而DPC表現(xiàn)出增強的膜滲透性。因此，包含DPC和DDM的膠束代表了藥物載體的最jia選擇。此外，本研究確定了DDM和DPC膠束作為有效藥物載體的最佳混合比例。在5種組合膠束系統(tǒng)中，運輸親水性藥物CP10A最有利的選擇是 DDM 和 DPC 的平衡混合物M40（DPC和DDM比例為40:35）。這種特殊的膠束配置在滲透到膜中時表現(xiàn)出相對較低的能量需求和顯著的抗變形性。
1. 產(chǎn)品名稱：十二烷基-β-D-麥芽糖苷
2. 英文名稱：n-Dodecyl-Beta-D-Maltoside
3. 分子式：C24H46O11
4. 分子量：510.62
5. CAS號：69227-93-6
